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第一节 细胞生物学简史

从研究内容来看细胞生物学的发展可分为三个层次，即：显微水平、超微水平和分子水平。从时间纵轴来看细胞生物学的历史大致可以划分为四个主要的阶段：
第一阶段：从16世纪后期到19世纪30年代，是细胞发现和细胞知识的积累阶段。通过对大量动植物的观察，人们逐渐意识到不同的生物都是由形形色色的细胞构成的。
第二阶段：从19世纪30年代到20世纪初期，细胞学说形成后，开辟了一个新的研究领域，在显微水平研究细胞的结构与功能是这一时期的主要特点。形态学、胚胎学和染色体知识的积累，使人们认识了细胞在生命活动中的重要作用。1893年Hertwig的专著《细胞与组织》（Die Zelle und die Gewebe）出版，标志着细胞学的诞生。其后1896年哥伦比亚大学Wilson编著的The Cell in Development and Heredity、1920年墨尔本大学Agar编著的Cytology 都是这一领域最早的教科书。
第三阶段：从20世纪30年代到70年代，电子显微镜技术出现后，把细胞学带入了第三大发展时期，这短短40年间不仅发现了细胞的各类超微结构，而且也认识了细胞膜、线粒体、叶绿体等不同结构的功能，使细胞学发展为细胞生物学。De Robertis等人1924出版的普通细胞学（General Cytology）在1965年第四版的时候定名为细胞生物学（Cell Biology），这是最早的细胞生物学教材之一 。
第四阶段：从20世纪70年代基因重组技术的出现到当前，细胞生物学与分子生物学的结合愈来愈紧密，研究细胞的分子结构及其在生命活动中的作用成为主要任务，基因调控、信号转导、肿瘤生物学、细胞分化和凋亡是当代的研究热点。

一、显微镜的发明与细胞的发现

没有显微镜就不可能有细胞学诞生。
1. 1590 荷兰眼镜制造商J.Janssen和Z.Janssen父子制作了第一台复式显微镜，尽管其放大倍数不超过10倍，但具有划时代的意义。
2. 1665 英国人Robert Hooke用自己设计与制造的显微镜（放大倍数为40-140倍，图1-1)观察了软木（栎树皮)的薄片，第一次描述了植物细胞的构造，并首次用cells（小室)这个词来称呼他所看到的类似蜂巢的极小的封闭状小室（实际上只是观察到到纤维质的细胞壁)。
3. 1672，1682英国人Nehemiah Grew出版了两卷植物显微图谱，注意到了植物细胞中细胞壁与细胞质的区别。
4. 1680  荷兰人A. van Leeuwenhoek成为皇家学会会员，一生中制作了200多台显微镜和500多个镜头（图1-2）。他是第一个看到活细胞的人，观察过原生动物、人类精子、鲑鱼的红细胞、牙垢中的细菌等等。
5. 1752 英国望远镜商人J. Dollond 发明消色差显微镜。

图1-1 Robert Hooke和他的显微镜

图1-2 A. van Leeuwenhoek的显微镜（图片来自http://www.arsmachina.com）
6.   1812 苏格兰人D. Brewster 发明油浸物镜，并改进了体视显微镜。
7.   1886 德国人Ernst Abbe 发明复消差显微镜，并改进了油浸物镜，至此普通光学显微镜技术基本成熟。
8.   1932 德国人M. Knoll和E. A. F. Ruska描述了一台最初的电子显微镜，1940年美国和德国制造出分辨力为0.2nm的商品电镜。
9.   1932 荷兰籍德国人F. Zernike成功设计了相差显微镜（phasecontrast microscope) ，并因此获1953年诺贝尔物理奖。
10.   1981瑞士人G. Binnig和H. RoherI在BM苏黎世实验中心（Zurich Research Center）发明了扫描隧道显微镜而与电镜发明者Ruska同获1986年度的诺贝尔物理学奖。

二、细胞学说

在十九世纪以前许多学者的工作都着眼于细胞的显微结构方面，从事形态上的描述，而对各种有机体中出现细胞的意义一直没有作出理论的概括，直到19世纪30年代德国人施莱登Matthias Jacob Schleiden 、施旺Theodar Schwann提出：一切植物、动物都是由细胞组成的，细胞是一切动植物的基本单位。这一学说即“细胞学说（Cell Theory)”，在19世纪已有不少科学家的工作对细胞学说的创立做出了很大的贡献，如：
1. Jean-Baptiste de Lamarck （1744-1829)，获得性遗传理论的创始人，法国退伍陆军中尉，50岁成为巴黎动物学教授，1909年他认为只有具有细胞的机体，才有生命。“It has been recognized for a long time that the membranes which form the envelopes of the brain，of the nerves，of vessels，of all kinds of glands，of viscera，of muscles and their fibers，and even the skin of the body are in general the productions of cellular tissue。 But no one，so far as I know，has yet perceived that cellular tissue is the general matrix of all organization and that without this tissue no living body would be able to exist，nor could it have been formed。”
2. Charles Brisseau Milbel（1776-1854)，法国植物学家，1802年认为植物的每一部分都有细胞存在，“the plant is wholly formed of a continuous cellular membranous tissue。Plants are made up of cells，all parts of which are in continuity and form one and the same membranous tissue。”。
3. Henri Dutrochet （1776-1847），法国生理学家，1824年进一步描述了细胞的原理，他认为 “All organic tissues are actually globular cells of exceeding smallness，which appear to be united only by simple adhesive forces; thus all tissues， all animal (and plant) organs, are actually only a cellular tissue variously modified。This uniformity of finer structure proves that organs actually differ among themselves merely in the nature of the substances contained in the vesicular cells of which they are composed” 。
4. Matthias Jacob Schleiden（1804-1881)，德国植物学教授[1]，1938年发表“植物发生论”(Beiträge zur Phytogenesis)，认为无论怎样复杂的植物都有形形色色的细胞构成。他认识到了Brown发现细胞核的重要意义，这一点Brown本人并未做到，他试图重建细胞发育的过程，为此他聪明地选择了胚胎细胞作为他研究的起点，他还在细胞中发现了核仁。
5. Theodor Schwann（1810-1882)，德国解剖学教授，一开始就研究Schleiden的细胞形成学说，他完全接受了这个学说，并把它扩展为所有生命现象的起源和基础的一般理论。他把Schleiden在植物中的发现应用到动物中去，并于1838年提出了“细胞学说”（Cell Theory)这个术语；1939年发表了“关于动植物结构和生长一致性的显微研究”(Mikroskopische Untersuchungen über die Übereinstimmung in der Struktur und dem Wachstum der Tiere und Pflanzen)。因此细胞学说的创立被认为归功于Schleiden和Sehwann两个人，而且年份也被定到1839年。
Schwann提出：
1)     有机体是由细胞构成的；
2)     细胞是构成有机体的基本单位。
1855 德国人R. Virchow 提出“一切细胞来源于细胞”（omnis cellula e cellula）的著名论断，进一步完善了细胞学说。
把细胞作为生命的一般单位，以及作为动植物界生命现象的共同基础的这种概念立即受到了普遍的接受。恩格斯将细胞学说誉为19世纪的三大发现之一。

三、细胞生物学的发展

19世纪后期显微技术的改进，生物固定技术（如：Fleming 1882，1884；Canoy 1886）和染色技术的出现极大的方便了人们对细胞显微结构的认识，各种细胞器相继被发现，20世纪30年代电子显微镜技术的问世，是细胞形态的研究达到了空前的高潮。20世纪50年代分子生物学的兴起，推动细胞生物学的研究进入了分子水平。
 
1. 1831 英国人Robert Brown 发现植物细胞核。
2. 1832 比利时人C. J. Dumortier 观察了藻类的细胞分裂，并认为细胞来源于原来存在的细胞。
3. 1835 德国人H. von Molh 仔细观察了植物的细胞分裂，认为是植物的根和芽尖极易观察到的现象。
4. 1835 法国人F. Dujardin 观察动物活细胞时发现“肉样质”（Sarcode)。
5. 1839 捷克人J. E. Pukinye 用protoplasm这一术语描述细胞物质，“Protoplast”为神学用语，指人类始祖亚当。
6. 1841 波兰人R. Remak发现鸡胚血细胞的直接分裂（无丝分裂）。
7. 1846 德国人H. von Mohl研究了植物原生质，发表了“identifies protoplasm as the substance of cells”。
8. 1848 德国人W. Hofmeister 描绘了鸭跖草Tradescantia的花粉母细胞，明确的体现出染色体，但他没有认识到之一重要性，40年后德国人H. von Waldeyer因这一结构可被碱性染料着色而定名为Chromosome。
9. 1861 德国人M. Shultze 认为动物细胞内的肉样质和植物体内的原生质具有同样的意义。他给细胞的定义是：“the cell is an accumulation of living substance or protoplasm definitely delimited in space and possessing a cell membrane and nucleus。”
10. 1864 德国人Max Schultze 观察了植物的胞间连丝。
11. 1865 德国人J. von Suchs 发现叶绿体。
12. 1866 奥地利人G. Mendel 发表了对豌豆的杂交试验结果，提出遗传的分离规律和自由组合规律。
13. 1868 英国人T. H. Huxley 在爱丁堡作题为“生命的物质基础”（the physical basis of life）的演讲报告时首次把原生质的概念介绍给了英国公众。
14. 1869 瑞士人F. Miescher 从脓细胞中分离出核酸。
15. 1876 德国人O.Hertwig发现海胆的受精现象，其论文题目为“observe the fertilization of a sea urchin egg”。
16. 1879 德国人W. Flemming观察了蝾螈细胞的有丝分裂，于1882年提出了mitosis 这一术语。后来德国人E. Strasburger(1876-80)在植物细胞中发现有丝分裂，认为有丝分裂的实质是核内丝状物（染色体)的形成及其向两个子细胞的平均分配，动植物的受精实质上是父本和母本配子核的融合，并于1984提出了Prophase和Metaphase的概念。
17. 1882 德国人E. Strasburger 提出细胞质（cytoplasm）和核质（nucleoplasm）的概念。
18. 1883 比利时人E. van Beneden 证明马蛔虫Ascaris megalocephala配子的染色体数目是体细胞的一半，并且在受精过程中卵子和精子贡献给合子的染色体数目相等。
19. 1883 比利时人E. van Beneden和德国人T. Boveri发现中心体。
20. 1884 德国人O.Hertwig和E. Strasburger提出细胞核控制遗传的论断。
21. 1886 德国人A. Weismann 提出种质论。
22. 1890 德国人Richard Altmann 描述了线粒体的染色方法，他推测线粒体就像细胞的内共生物，并认为线粒体与能量代谢有关。他还于1889年提出了核酸的概念。
23. 1892 德国人T. Boveri和O. Hertwig研究了减数分裂的本质，并描述了染色体联会现象。
24. 1898 意大利人C. Golgi 用银染法观察高尔基体。
25. 1900 孟德尔在34年前发表的遗传法则被重新发现。
26. 1905 美国人Clarence McClung shows that female mammals have 2 X chromosomes and that males have an X and a Y
27. 1908 美国人T. H. Morgan以Drosophila melanogaster为材料开始著名的遗传学实验，1910年提出遗传的染色体理论，1919年发表“遗传的本质”（Physical Basis of Heredity）。1926年发表“基因学说”（The Theory of the Gene）
28. 1910 德国人A. Kossel获得诺贝尔生理医学奖，他首先分离出腺嘌呤、胸腺嘧啶和组氨酸。
29.    1935 美国人W. M. Stanley 首次得到烟草花叶病毒的结晶体。
30. 1940 德国人G. A. Kausche和H. Ruska 发表了世界第一张叶绿体的电镜照片。
31. 1941 美国人G. W. Beadle和E. L. Tatum提出一个基因一个酶的概念。
32. 1944 美国人O. Avery，C. Macleod 和M. McCarthy等人通过微生物转化试验证明DNA是遗传物质。
33. 1945 美国的K. R. Porter、A. Claude 和 E. F. Fullam发现小鼠成纤维细胞中的内质网。
34. 1949 加拿大人M. Bar发现巴氏小体。
35. 1951 美国人James Bonner发现线粒体与细胞呼吸有关。
36. 1953 美国人J. D. Watson 和英国人F. H. C. Crick提出DNA双螺旋模型。
37. 1955 比利时人C. de Duve发现溶酶体和过氧化物酶体。
38. 1955 美国人Vincent Du Vigneaud因人工合成多肽而获诺贝尔奖
39. 1956年，蒋有兴（美籍华人）利用徐道觉发明的低渗处理技术证实了人的2n为46条，而不是48条。
40. 1957 J. D. Robertson[2]用超薄切片技术获得了清晰的细胞膜照片，显示暗-明-暗三层结构。
41. 1961 英国人P. Mitchell 提出线粒体氧化磷酸化偶联的化学渗透学说，获1978年诺贝尔化学奖。
42. 1961-64 美国人M. W. Nirenberg破译DNA遗传密码。
43. 1968 瑞士人Werner Arber从细菌中发现DNA限制性内切酶。
44. 1970 美国人D. Baltimore、R. Dulbecco 和H. Temin由于发现在RNA肿瘤病毒中存在以RNA为模板，逆转录生成DNA的逆转录酶而获1975共享诺贝尔生理医学奖。
45. 1971 美国人Daniel Nathans 和Hamilton Smith发展了核酸酶切技术。
46. 1973 美国人S. Cohen和H. Boyer将外源基因拼接在质粒中，并在大肠杆菌中表达，从而揭开基因工程的序幕。
47. 1975 英国人F. Sanger设计出DNA测序的双脱氧法。于1980年获诺贝尔化学奖。此外Sanger还由于1953年测定了牛胰岛素的一级结构而获得1958年诺贝尔化学奖。
48. 1982 美国人S. B. Prusiner发现蛋白质因子Prion，更新了医学感染的概念，于1997年获诺贝尔生理医学奖。
49. 1983 美国人K. B. Mullis发明PCR仪，1987年发表了 “Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction”，于1993年获诺贝尔化学奖。
50. 1984 德国人G. J. F. Kohler、阿根廷人C. Milstein[3]和丹麦科学家N. K. Jerne由于发展了单克隆抗体技术，完善了极微量蛋白质的检测技术而分享了诺贝尔生理医学奖。
51. 1989 美国人S. Altman和T. R. Cech由于发现某些RNA具有酶的功能（称为核酶)而共享诺贝尔化学奖。Bishop和Varmus由于发现正常细胞同样带有原癌基因而分享当年的诺贝尔生理医学奖。
52. 1997 多利羊在卢斯林研究所诞生，成为世纪末的重大新闻。多利是Ian Wilmut领导的研究小组克隆的（图1-3）。
　

图1-3 多利和邦妮（图片来自http://www.ri.bbsrc.ac.uk）
　
53. 1998 美国人T. Wakayama和R. Yanagimachi成功地用冻干精子繁殖出小鼠。
54. 2000 世界首例克隆猪在苏格兰诞生，是由Alan Coleman领导的研究小组克隆的。
55. 2001 美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而获诺贝尔生理医学奖。
56. 2002 英国人Sydney Brenner、美国人H. Robert Horvitz和英国人John E. Sulston，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理学或医学奖。
57. 2003 美国科学家Peter Agre和Roderick MacKinnon，分别因对细胞膜水通道，离子通道结构和机理研究而获诺贝尔化学奖。

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